Yn dilyn ein cyfres flaenorol yn dehongli diffiniad FDA, canllawiau rheoleiddio a risgiau diogelwch ar gyfer cynhyrchion micronodwyddau, estynnodd llawer o ymarferwyr diwydiant allan i rannu arsylwadau bod fframwaith rheoleiddio FDA ar gyfer micronodwyddau wedi cael dylanwad diriaethol dros adolygu cynnyrch domestig yn Tsieina. Mae'r rhan fwyaf o ddyfeisiau micronodwyddau metel Dosbarth II domestig wedi'u cofrestru o dan nodwyddau rholio (20-03-05), is-gategori o offer meddygol Tsieineaidd traddodiadol yn y Catalog Dosbarthu Dyfeisiau Meddygol. Mae rhai cynhyrchion wedi'u cofrestru o dan yr enw "clwt transdermal microneedle", hefyd yn dilyn y llwybr rheoleiddio ar gyfer offerynnau meddygol Tsieineaidd traddodiadol.

Soniodd sawl darllenydd am ficronodwyddau crisial-silicon sengl a ddatblygwyd dramor. Cafodd un cynnyrch a weithgynhyrchwyd gan NanoPass (Israel) gymeradwyaeth dyfais feddygol Dosbarth III mewnforio Tsieina yn 2019, sy'n cynrychioli un o'r ychydig gynhyrchion micronodwyddau silicon-grisial sengl sydd ar gael yn fasnachol ledled y byd. Cliriwyd y ddyfais hon gan yr FDA yn 2009 fel dyfais feddygol Dosbarth II o dan yr enw masnach MicronJet 600, a ddynodwyd yn ffurfiol fel dyfais feddygol Dosbarth II.nodwydd intradermal lwmen sengl. Mae ei ffurf ffisegol yn sylweddol wahanol i ficronodwyddau cosmetig sy'n gyfarwydd i'r cyhoedd; yn swyddogaethol mae'n debyg i chwistrellwr intradermal nodwydd byr. Yn ystod cliriad FDA 510 (k), dewiswyd chwistrelli intradermal traddodiadol o Terumo a BD fel dyfeisiau rhagfynegi i ddangos cywerthedd sylweddol.

Mewn cylchoedd ymchwil clinigol, yr erthygl adolyguCyflwyno therapiwteg wedi'i alluogi gan ficronodwyddau a biosynhwyro mewn treialon clinigol(DOI: 10.1016/j.joonrel.2023.07.023) yw'r adolygiad cynhwysfawr cyntaf sydd wedi'i neilltuo'n benodol i dreialon clinigol micronodwyddau. Gan dynnu mewnwelediadau craidd o'r cyhoeddiad hwn, mae'r erthygl hon yn amlinellu'n systematig gategorïau technegol, senarios clinigol, canfyddiadau treial allweddol a thueddiadau diwydiant micronodwyddau yr ymchwiliwyd iddynt mewn ymchwil glinigol.

Cyflenwi Therapiwteg wedi'i Alluogi â Micronodwyddau a Biosynhwyro mewn Treialon Clinigol

Haniaethol

Mae micronodwyddau (MNs) yn araeau ymwthiad ar raddfa micron wedi'u hintegreiddio i lwyfannau dyfeisiau amrywiol. Cânt eu hastudio'n eang ar gyfer darpariaeth therapiwtig yn ogystal â biosynhwyro in-vivo ac ex-vivo. Gan elwa ar rinweddau amlwg gan gynnwys gweinyddiaeth ddi-boen leiaf ymyrrol, y potensial ar gyfer hunangymhwyso, a chydnawsedd â llwythi tâl therapiwtig amrywiol, mae micronodwyddau yn addawol iawn ar gyfer cyflenwi cyffuriau yn lleol ac yn systemig. Mae'r adolygiad hwn yn crynhoi treialon clinigol micronodwyddau byd-eang a gychwynnwyd ers 2007. Mae dyfeisiau micronodwyddau profedig wedi'u grwpio i bum categori: micronodwyddau gwag, clytiau micronodwyddau, micronodwyddau amledd radio, rholeri micronodwyddau a micronodwyddau pwrpas arbennig eraill. Gwneir dadansoddiad systematig sy'n cwmpasu ffurfweddau micronodwyddau, llinellau amser treialu a dosbarthiad daearyddol.

Geiriau allweddol: micronodwyddau; treialon clinigol; cyflenwi cyffuriau; technoleg ddiagnostig; therapiwteg arloesol; deunyddiau polymerig

Rhagymadrodd

Mae micronodwyddau yn allwthiadau ar raddfa micron sydd fel arfer yn rhai cannoedd o ficrometrau o hyd. Gellir eu gosod ar rholeri, dolenni therapiwtig math pen, swbstradau clwt neu chwistrellau confensiynol. Mae eu mecanwaith craidd yn dibynnu ar gynhyrchu nifer o ficrosianelau dros dro ar draws rhwystr y croen i hwyluso treiddiad asiantau therapiwtig i haenau croen hyfyw; gall rhai dyluniadau sicrhau mynediad uniongyrchol i gyffuriau i gylchrediad systemig. Wedi'i nodweddu gan broffiliau poen isel, gweithrediad hawdd, dichonoldeb defnydd cartref a phroffiliau diogelwch ffafriol, mae dyfeisiau micronodwyddau lluosog wedi cwblhau profion clinigol ac wedi cyflawni masnacheiddio.

Chwiliodd yr astudiaeth hon y gronfa ddata ClinicalTrials.gov cyhoeddus a nodi 127 o dreialon clinigol a oedd yn uniongyrchol berthnasol i dechnoleg micronodwyddau. Dosbarthwyd dyfeisiau a brofwyd yn bum grŵp: micronodwyddau gwag, clytiau micronodwyddau, micronodwyddau amledd radio, rholeri micronodwyddau a micronodwyddau amrywiol. Mae micronodwyddau gwag yn cael eu hisrannu ymhellach yn fathau o ficro-chwistrelliad a biosynhwyro nad ydynt yn chwistrellu; mae clytiau sy'n seiliedig ar ficronodwyddau yn gorchuddio clytiau hydoddadwy, clytiau wedi'u gorchuddio a chlytiau moel a fwriedir yn unig ar gyfer rhag-drin y croen.

Categorïau Micronodwyddau a Ddefnyddir mewn Treialon Clinigol

2.1 Micronodwyddau gwag

Mae micronodwyddau gwag yn cynrychioli'r dull a fabwysiadwyd amlaf mewn treialon clinigol, gan gyfrif am 33.6% o'r holl astudiaethau a gynhwyswyd. Fe'u rhennir yn amrywiadau biosynhwyro micro-chwistrelliad a di-chwistrelliad yn ôl y defnydd a fwriedir.

Math micro-chwistrelliad: darparu asiantau therapiwtig amrywiol yn fewnfasnachol i safleoedd meinwe targed;

Math nad yw'n chwistrellu: yn bennaf ar gyfer samplu hylif-rhyngosodol i alluogi biosynhwyro cyn lleied â phosibl o fiofarcwyr.

Dyfais gynrychioliadol: MicronJet 600 a ddatblygwyd gan NanoPass Technologies (Israel). Mae'n offeryn untro di-haint sydd â thri micronodwyddau gwag un-grisial-silicon 600 μm, sy'n gydnaws â rhoi'r holl gyffuriau sydd wedi'u cymeradwyo ar gyfer pigiad intradermal.

Cymwysiadau clinigol allweddol

Cyflwyno brechlyn: Gweinyddodd treial (NCT01304563) a gynhaliwyd gan Brifysgol Hong Kong frechlyn ffliw trifalent trwy MicronJet 600, gan gadarnhau diogelwch ffafriol ac imiwnogenigrwydd.

Cyflenwi inswlin: Dangosodd ymchwil gan Ganolfan Diabetes Prifysgol Emory y gall micronodwyddau gwag gyflenwi inswlin intradermal effeithiol a di-boen i blant a phobl ifanc â diabetes mellitus math 1.

Therapi llygadol: Mae SCS Microinjector® a ddatblygwyd gan Clearside Biomedical yn cyflogi micronodwyddau gwag i chwistrellu ataliad asetonid triamcinolone i'r gofod uwch-srachoroidal ar gyfer trin afiechydon llidiol segment ôl fel uveitis.

2.2 Clytiau Micronodwyddau

• 2.2.1 Clytiau micronodwyddau hydoddadwy

Wedi'i wneud o bolymerau hydroffilig. Pan fydd y croen yn treiddio, mae blaenau nodwyddau yn hydoddi'n lleol ac yn rhyddhau cyffuriau wedi'u llwytho i feinwe darged.

Defnyddiodd treial patsh ffliw-brechlyn (NCT02438423) dan arweiniad Prifysgol Emory ddarn yn cario 100 o ficronodwyddau polymer hydawdd mewn dŵr o hyd 650 μm.

Cynhaliodd SkinJet dreial clinigol (NCT03646188) yn ymchwilio i glytiau micronodwyddau toddi wedi'u llwytho â doxorubicin ar gyfer therapi carsinoma celloedd gwaelodol.

• 2.2.2 Clytiau micronodwyddau wedi'u gorchuddio

Swbstradau na ellir eu toddi ag asiantau therapiwtig wedi'u gorchuddio ar flaenau micronodwyddau.

Mae Qtrypta™ (M207), clwt micronodwyddau ar gyfer triniaeth meigryn acíwt, yn cynnwys micronodwyddau titaniwm 1987, pob un yn 340 μm o hyd.

Mae clytiau micronodwyddau wedi'u gorchuddio ag abaloparatid yn cael eu harchwilio ar gyfer therapi trawsdermol osteoporosis ôlmenopawsol.

• 2.2.3 Clytiau micronodwyddau noeth

Peidiwch â chario llwyth tâl eu hunain. Maent wedi'u cynllunio ar gyfer rhag-drin y croen yn unig, gan gynhyrchu microsianeli i wella athreiddedd croen y fformwleiddiadau amserol dilynol. Roedd y System Croen Microchannel 3M (MSS) yn arddangos diogelwch rhagorol a goddefgarwch pwnc ar draws astudiaethau clinigol lluosog.

2.3 Micronodwyddau Amledd Radio (RF).

Mae egni RF (3 kHz-300 GHz) yn cael ei gyflenwi i'r dermis trwy electrodau micronodwyddau i gymell ceulo dermol a sbarduno ailfodelu colagen, a ddefnyddir yn bennaf mewn adfywio esthetig a rheoli craith.

Mae darn llaw Endymed PRO Intensif wedi cael cliriad FDA ar gyfer arwyddion esthetig wyneb.

Mae gan Lutronic Infini cetris ymgyfnewidiol 49-pin gyda micronodwyddau plât aur wedi'u hinswleiddio sy'n darparu ynni amledd radio â ffocws. Mae cetris ymgyfnewidiol o wahanol feintiau yn addasu i friwiau o wahanol ddimensiynau.

2.4 Rholeri Micronodwyddau

Dyfeisiau math rholio â llaw gyda micronodwyddau dur di-staen wedi'u gosod ar y drwm rholio, sy'n addas ar gyfer trin ardaloedd croen mawr. Mae system MTS Roller™ gan Labordy Datrysiad Clinigol yn darparu manylebau hyd nodwydd lluosog yn amrywio o 0.2 mm i 2.0 mm ac fe'i defnyddiwyd yn helaeth mewn treialon clinigol sy'n canolbwyntio ar atgyweirio croen.

Tueddiadau a Arsylwyd mewn Treialon Clinigol Micronodwyddau

3.1 Proffiliau ystadegol o dreialon clinigol

• Dosbarthiad daearyddol: Cynhaliodd yr Unol Daleithiau y nifer fwyaf o dreialon clinigol micronodwyddau (57 o astudiaethau), ac yna Ewrop a Dwyrain Asia.
• Esblygiad llinell amser: Dechreuwyd treial clinigol micronodwyddau cyntaf y byd yn 2007; cyrhaeddodd nifer blynyddol y treialon uchafbwynt yn 2018.
• Paramedrau dyfais: Mae hyd cyfartalog micronodwyddau yn amrywio'n sylweddol ar draws dulliau; Micronodwyddau RF sydd â'r hyd cyfartalog hiraf, sef tua 1560 μm.

3.2 Cyfarwyddiadau cymhwyso therapiwtig

• Cyflenwi cyffuriau: cemegau moleciwl bach, therapiwteg peptid a phrotein, paratoadau sy'n seiliedig ar gelloedd ac eraill;
• Brechu: ymchwil cyflwyno intradermal yn targedu ffliw, COVID-19, y frech goch, polio a brechlynnau eraill;
• Biosynhwyro: monitro amser real lleiaf ymwthiol o analytes in-vivo fel penisilin, lactos a levodopa.

Casgliad

Diolch i'w natur leiaf ymledol a'i gweithrediad hawdd ei ddefnyddio, mae technoleg micronodwyddau yn dangos rhagolygon eang mewn darpariaeth therapiwtig, brechu a biosynhwyro cyn lleied â phosibl. Mae tagfeydd technegol yn parhau. Mae blaenoriaethau ymchwil y dyfodol yn cynnwys gwella gallu llwytho cyffuriau ac optimeiddio gwisgadwyedd a pherfformiad dadansoddol amser real ar gyfer synwyryddion gwisgadwy seiliedig ar ficronodwyddau. Mae cynhyrchion micronodwyddau a gliriwyd yn fasnachol gan FDA hyd yma yn cynnwys MicronJet 600, SkinPen® Precision System a chyfres MTS Roller™.